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多项研究已经证明褪黑激素及其衍生物在动物模型中具有增强记忆的作用。还已知短期和长期记忆的形成都需要某些与记忆相关的蛋白质的磷酸化。然而，褪黑激素诱导记忆增强的分子机制仍然难以捉摸。现在，日本上智大学的医学研究人员在最近的一篇文章中取得了重要发现，对阐明其潜在机制做出了重大贡献，该文章于 2023 年 5 月 10 日在线发布，并于 2023 年 6 月 7 日发表在 NeuroReport 第 34 卷第9期上。

关于这项研究的前提，第一作者、上智大学科学技术学院材料与生命科学系的 Atsuhiko Chiba 教授表示：“我们的研究旨在研究褪黑激素、雷美替胺和 N1-乙酰基- 5-甲氧基奎宁拉明对记忆相关蛋白的相对磷酸化水平的影响，以探索与褪黑激素受体和非受体介导的记忆增强作用相关的候选信号通路。”

简单来说，包括Masahiro Sano博士(现隶属于东北大学)和Hikaru Iwashita博士(现隶属于关西医科大学)在内的研究小组研究了三种化合物对记忆形成的影响;这些化合物是褪黑激素，一种由大脑松果体分泌的激素;N1-乙酰基-5-甲氧基奎宁拉明 (AMK)，褪黑激素的生物代谢物;雷美替胺(ramelteon)是一种结合并激活褪黑激素受体的药物。此外，他们还检查了参与记忆形成的五种关键蛋白质的“磷酸化”，即磷酸基团在蛋白质结构上的生化添加。这些包括蛋白质细胞外信号调节激酶 (ERK)、钙/钙调蛋白依赖性激酶 IIα (CaMKIIα)、CaMKIIβ、CaMKIV 和 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB)。

对雄性小鼠进行的初步实验清楚地表明，服用 1 mg/kg 剂量的褪黑激素、雷美替胺或 AMK 有助于长期记忆的形成。研究人员没有研究这三种化合物对雌性小鼠的影响，以避免雌性哺乳动物的生殖周期导致的任何可能的数据变异。

通过基于新的对象识别任务或“NORT”进行一系列实验来评估雄性小鼠的长期记忆形成。在这项研究中，接受研究的实验室小鼠首先连续三天每天适应实验场地 5 分钟。第四天，将两个相同的物体放置在实验场地中，并允许小鼠探索这些物体 5 分钟(训练阶段)。训练阶段结束二十四小时后，对雄性小鼠进行测试。在测试阶段，两个熟悉的对象之一被替换为新的或不熟悉的对象。受过训练的观察者记录小鼠探索每个物体所花费的时间(物体识别记忆的一个很好的衡量标准)。

然后，研究人员使用标准方案处死雄性小鼠后，研究了雷美替胺和 AMK 对雄性小鼠大脑中 ERK、CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIV 和 CREB ​​磷酸化的影响。在哺乳动物大脑的学习和记忆中心海马体中，雷美替胺/AMK 治疗显着增加了 ERK 和 CREB ​​的磷酸化。然而，这些药物显着降低了同一大脑区域的 CaMKIIα/β 磷酸化。在也与记忆功能相关的鼻周皮层(PRC)中，雷美替胺和AMK均显着增加ERK，只有雷美替胺显着增加CaMKIIβ磷酸化。在海马/PRC中，雷美替胺/AMK不影响CaMKIV的磷酸化。

在谈到这项研究结果时，Chiba 教授总结道：“我们的研究结果表明，褪黑激素通过调节记忆相关蛋白(如 ERK、CaMKIIs 和 CREB)的磷酸化水平，参与促进长期物体识别记忆的形成。受体介导和非受体介导的信号通路。”

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